內(nèi)容提要 
　　英國(guó)警示老年患者在接受氟哌啶醇治療譫妄時(shí)與神經(jīng)和心臟相關(guān)的不良反應(yīng)
　　英國(guó)發(fā)布維奈克拉腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)的更新信息
　　加拿大更新醋酸亮丙瑞林兒科患者假性腦瘤/特發(fā)性顱內(nèi)高壓的風(fēng)險(xiǎn)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　英國(guó)警示老年患者在接受氟哌啶醇治療譫妄時(shí)與神經(jīng)和心臟相關(guān)的不良反應(yīng)
　　2021年12月10日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息警示老年患者在接受氟哌啶醇治療譫妄時(shí)，出現(xiàn)與神經(jīng)和心臟相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，提示應(yīng)在盡可能短的時(shí)間內(nèi)使用盡可能低劑量的氟哌啶醇，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心臟和錐體外系不良反應(yīng)。
　　給醫(yī)護(hù)人員的建議
　　使用氟哌啶醇對(duì)虛弱的老年患者的譫妄進(jìn)行緊急治療時(shí)需要特別謹(jǐn)慎；
　　僅當(dāng)非藥物干預(yù)無(wú)效且無(wú)禁忌癥（包括帕金森病和路易體癡呆）時(shí)，才考慮使用氟哌啶醇治療譫妄；
　　在開始治療之前，建議進(jìn)行基線心電圖 (ECG)監(jiān)測(cè)，并糾正電解質(zhì)紊亂；治療期間應(yīng)重復(fù)監(jiān)測(cè)心臟功能和電解質(zhì)；
　　在盡可能短的時(shí)間內(nèi)處方盡可能低的劑量，確保任何劑量遞增都是漸進(jìn)的，并經(jīng)常復(fù)核；
　　早期監(jiān)測(cè)和觀察所有錐體外系不良反應(yīng)癥狀，例如急性肌張力障礙、帕金森綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、唾液分泌過(guò)多和吞咽困難；
　　在黃卡上報(bào)告與氟哌啶醇相關(guān)的疑似不良反應(yīng)。
　　對(duì)老年患者的譫妄使用氟哌啶醇治療的回顧
　　氟哌啶醇是第一代抗精神病藥，獲準(zhǔn)用于治療神經(jīng)和精神疾病，包括非藥物治療失敗時(shí)成人譫妄的緊急治療。
　　英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA ）收到了一位患者代表對(duì)使用氟哌啶醇緊急治療譫妄的擔(dān)憂。MHRA對(duì)在虛弱、老年患者的譫妄中使用氟哌啶醇治療的安全性信息進(jìn)行了審查。該審查包括來(lái)自黃卡計(jì)劃的安全數(shù)據(jù)以及已發(fā)表的文獻(xiàn)和當(dāng)前的臨床證據(jù)。MHRA向人用藥物委員會(huì)的藥物警戒專家咨詢小組以及神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)專家尋求有關(guān)審查評(píng)估的建議，并提供了一份公開評(píng)估報(bào)告。
　　該審查未發(fā)現(xiàn)任何與老年患者使用氟哌啶醇相關(guān)的新的安全性問(wèn)題，并且不會(huì)對(duì)產(chǎn)品信息中的安全建議進(jìn)行更改。然而，該評(píng)估發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇在譫妄患者中的實(shí)際使用情況各不相同，并且與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的已知不良反應(yīng)尤其相關(guān)。
　　MHRA向醫(yī)護(hù)人員，特別是氟哌啶醇的處方者發(fā)出此提醒，以強(qiáng)調(diào)在老年人中使用該藥時(shí)需要特別小心。該建議與目前管理該人群譫妄的臨床建議一致。
　　治療譫妄的臨床建議
　　譫妄或“急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)”是一種常見(jiàn)且復(fù)雜的疾病，在老年人中更常見(jiàn)。由于通常受多因素影響，新出現(xiàn)譫妄的老年人的診斷和治療可能具有挑戰(zhàn)性。
　　臨床指南建議對(duì)患者使用篩查工具進(jìn)行審查。譫妄也可能與癡呆或其他如多藥治療或感染等誘發(fā)因素重疊，這在老年患者中尤其重要。虛弱（Frailty，英國(guó)NHS將其定義為“喪失恢復(fù)力，這意味著人們?cè)谏眢w或精神疾病、事故或其他壓力事件后無(wú)法迅速恢復(fù)”）會(huì)進(jìn)一步增加風(fēng)險(xiǎn)。
　　臨床指南建議將譫妄緊急治療的藥物干預(yù)保持在最低限度，一線使用非藥物干預(yù)。但是，如果出現(xiàn)譫妄且這些方法失敗并且患者感到痛苦，或?qū)ζ浠蚱渲車说陌踩嬖陲L(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則臨床指導(dǎo)建議無(wú)禁忌癥所謂患者建議使用低劑量、短期的氟哌啶醇進(jìn)行治療。
　　可以在產(chǎn)品特性概要(SmPC)中找到完整的禁忌癥。帕金森病和路易體癡呆患者禁用氟哌啶醇。應(yīng)在相關(guān)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下對(duì)這些患者進(jìn)行護(hù)理。
　　應(yīng)參考臨床指南，尤其是譫妄患者的給藥和監(jiān)測(cè)指南，如NICE譫妄指南、SIGN風(fēng)險(xiǎn)降低和譫妄管理指南、英國(guó)老年病學(xué)協(xié)會(huì)關(guān)于精神錯(cuò)亂和譫妄患者的指南。
　　在新型冠狀病毒 (COVID-19)大流行期間，氟哌啶醇也被用于治療與 COVID-19 相關(guān)的譫妄。
　　老年患者劑量建議的提醒
　　老年患者可能具有較低的氟哌啶醇清除率和較長(zhǎng)的消除半衰期。因此，建議對(duì)肝或腎功能不全的患者以及老年患者進(jìn)行劑量調(diào)整。處方者應(yīng)參考當(dāng)?shù)睾蛧?guó)家處方指南，以及 SmPC中的劑量原則。
　　首次給藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎，尤其是老年人，應(yīng)在盡可能短的時(shí)間內(nèi)處方最低的有效劑量。任何劑量遞增都應(yīng)該是漸進(jìn)的并經(jīng)常復(fù)核。應(yīng)進(jìn)行定期審查，目的是盡快停止氟哌啶醇的治療。
　　對(duì)氟哌啶醇神經(jīng)和心臟副作用的警示
　　自 1964 年至 2021 年 9 月 4 日，MHRA 共收到 1341 份黃卡報(bào)告，其中包含 3385 份與氟哌啶醇相關(guān)的疑似藥物不良反應(yīng)。其中，242 份報(bào)告與 60 歲或 60 歲以上的患者有關(guān)，大多數(shù)反應(yīng) (171份) 與神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有關(guān)。
　　老年患者可能特別容易受到氟哌啶醇的錐體外系副作用的影響，且可能很嚴(yán)重，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)查。錐體外系副作用可能包括急性肌張力障礙、帕金森綜合征或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，每一種都可能損害患者的吞咽能力，其并發(fā)癥可能是由于吸入咽喉部或胃內(nèi)容物，最終導(dǎo)致吸入性肺炎。鼓勵(lì)醫(yī)護(hù)人員對(duì)老年患者藥物治療引起的吞咽困難進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)和調(diào)查。
　　氟哌啶醇還與QTc間期延長(zhǎng)和室性心律失常有關(guān)。因此，已知QTc間期延長(zhǎng)、先天性長(zhǎng)QTc綜合征和服用其他已知可延長(zhǎng)QTc間期藥物的患者禁用氟哌啶醇——SmPC的相互作用部分提供了示例。建議在治療前進(jìn)行心電圖基線檢查，特別是對(duì)于有心血管危險(xiǎn)因素或有心血管疾病病史的患者。治療期間應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況評(píng)估是否需要進(jìn)一步進(jìn)行心電圖檢查，并建議在治療期間監(jiān)測(cè)血壓。
　　已知接受氟哌啶醇治療的老年人會(huì)發(fā)生與劑量相關(guān)的體位性低血壓，可能會(huì)增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。
　　產(chǎn)品信息中列出的其他不良反應(yīng)包括橫紋肌溶解癥和罕見(jiàn)的抗精神病藥物惡性綜合征，需要及時(shí)進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)。
　　氟哌啶醇治療譫妄的臨床證據(jù)基礎(chǔ)
　　由于在實(shí)踐和倫理方面的困難，該評(píng)估發(fā)現(xiàn)缺少氟哌啶醇治療譫妄的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尤其是老年患者譫妄治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。然而，氟哌啶醇已在世界范圍內(nèi)廣泛使用多年。
　　當(dāng)前關(guān)于譫妄治療的臨床指南依賴于抗精神病藥處方領(lǐng)域的專家意見(jiàn)。需要對(duì)老年患者譫妄治療相關(guān)的行為障礙進(jìn)行進(jìn)一步研究，目前的臨床指南包括對(duì)開展更多研究的建議。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。ㄓ?guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）
　　原文鏈接如下：
　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/haloperidol-haldol-reminder-of-risks-when-used-in-elderly-patients-for-the-acute-treatment-of-delirium

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　英國(guó)發(fā)布維奈克拉腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)的更新信息
　　英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）近期發(fā)布了有關(guān)維奈克拉（venetoclax, 商品名：唯可來(lái)Venclyxto）腫瘤溶解綜合征（tumour lysis syndrome，TLS）風(fēng)險(xiǎn)的更新信息。主要內(nèi)容為：維奈克拉用藥患者中有TLS死亡報(bào)告，部分發(fā)生在使用劑量滴定方案（dose-titration schedule）最小劑量的慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者中；所有維奈克拉用藥患者均需嚴(yán)格遵守劑量滴定方案，并按照更新后的產(chǎn)品特性概要（SmPC）采取TLS風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。
　　給醫(yī)務(wù)人員的建議：
　　* TLS是維奈克拉的已知風(fēng)險(xiǎn)；目前已有死亡報(bào)告，部分死亡為單次用藥20mg（劑量滴定方案中的最小劑量）的慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者以及TLS風(fēng)險(xiǎn)為中低水平的患者；
　　* 所有處方了維奈克拉的患者均應(yīng)進(jìn)行TLS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，遵循有關(guān)采取適宜的預(yù)防措施（包括補(bǔ)水、抗高尿酸血癥治療）、開展實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)（包括血生化指標(biāo)）、劑量滴定以及藥物相互作用的指導(dǎo)原則；
　　* 請(qǐng)參閱SmPC，了解維奈克拉用于不同適應(yīng)癥（慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓系白血?。r(shí)的TLS預(yù)防和處理建議；
　　* 告知患者TLS風(fēng)險(xiǎn)、TLS風(fēng)險(xiǎn)控制措施、TLS癥狀，向患者提供患者用藥信息（Patient Information Leaflet，PIL），慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者還需提供患者卡（patient card）。
　　建議醫(yī)務(wù)人員提供給患者的信息：
　　* 維奈克拉與一種名為腫瘤溶解綜合征（TLS）的并發(fā)癥有關(guān)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞破壞速度過(guò)快、釋放大量人體鹽（如尿酸、鉀）進(jìn)入血液時(shí)，就有可能發(fā)生TLS；
　　* 開始服用維奈克拉的數(shù)天或數(shù)周內(nèi)，隨著劑量的增加可能出現(xiàn)TLS風(fēng)險(xiǎn)；
　　* 遵醫(yī)囑足量飲水、經(jīng)常進(jìn)行血液檢查、服用藥物防止尿酸蓄積；
　　* 慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者隨時(shí)攜帶醫(yī)生提供的患者卡，并出示給所有參與診治的醫(yī)務(wù)人員；
　　* TLS若不處理可能非常嚴(yán)重。如果發(fā)生PIL中列舉的任何一項(xiàng)TLS癥狀，應(yīng)停止服藥并立即聯(lián)系醫(yī)生；
　　* 務(wù)必閱讀藥品所附的PIL，如有任何疑慮，及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。
　　維奈克拉腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)
　　維奈克拉為B細(xì)胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制劑，在英國(guó)目前獲批用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓系白血病的治療。腫瘤溶解綜合征（TLS）是維奈克拉的重要已知風(fēng)險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)期間以及上市后均有TLS報(bào)告。TLS可引起包括腎衰竭在內(nèi)的嚴(yán)重后果，重者需接受透析治療、甚至導(dǎo)致死亡。應(yīng)采取風(fēng)險(xiǎn)最小化措施以降低TLS風(fēng)險(xiǎn)。一旦懷疑發(fā)生TLS，需加以緊急救治。TLS風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生受多種因素的影響，包括合并癥（尤其是腎功能降低）、腫瘤負(fù)荷以及脾腫大（慢性淋巴細(xì)胞性白血病）。
　　維奈克拉獲批時(shí)的SmPC和PIL中已經(jīng)提示了TLS風(fēng)險(xiǎn)，但此前著重強(qiáng)調(diào)的是腫瘤負(fù)荷水平等危險(xiǎn)因素。
　　TLS特征
　　維奈克拉可快速降低腫瘤負(fù)荷。因此，TLS風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在開始用藥時(shí)以及劑量滴定階段。TLS可導(dǎo)致血生化改變（高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥），有時(shí)會(huì)進(jìn)展為臨床毒性作用，包括腎功能不全、心律失常、癲癇、死亡（即臨床TLS）。TLS有關(guān)的電解質(zhì)改變?cè)缭谑状斡盟幍?到8小時(shí)內(nèi)即有可能出現(xiàn)，且后續(xù)每次增加劑量時(shí)均可能發(fā)生，需要及時(shí)處理。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血生化指標(biāo)，及時(shí)處理異常情況。如出現(xiàn)PIL中列舉出的任何TLS體征或癥狀，患者應(yīng)停止服藥并立即聯(lián)系醫(yī)生。
　　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
　　上市后已收到慢性淋巴細(xì)胞性白血病用藥患者中的TLS死亡報(bào)告，部分為單次用藥20mg（用藥起始階段和劑量滴定階段的最小劑量）的患者以及TLS風(fēng)險(xiǎn)為中低水平的患者。
　　在歐盟的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，維奈克拉SmPC進(jìn)行了更新，納入了在單次用藥20mg的患者中有TLS死亡事件報(bào)告的警示信息。“特殊警告和注意事項(xiàng)（Special warnings and precautions）”項(xiàng)進(jìn)行了修訂，強(qiáng)調(diào)所有用藥患者均應(yīng)評(píng)估TLS風(fēng)險(xiǎn)，以及維奈克拉治療期間應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮患者的合并癥（尤其是腎功能降低）以及其他影響因素，例如脾腫大（慢性淋巴細(xì)胞性白血?。?。
　　所有患者均應(yīng)采取適宜的TLS預(yù)防措施，包括補(bǔ)水、抗高尿酸血癥治療。SmPC“用量（posology）”項(xiàng)增加了若干表格，闡釋不同腫瘤負(fù)荷水平的TLS風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，并提供了用量調(diào)整的推薦方案。
　　繼2021年6月的致處方者信函后，還向醫(yī)務(wù)人員發(fā)送了維奈克拉患者卡。每位正在使用維奈克拉的慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者均將得到一張卡片，并建議他們隨時(shí)攜帶、出示給所有參與診治的醫(yī)務(wù)人員。
　　急性髓系白血病用藥患者中同樣有TLS報(bào)告。SmPC中包括急性髓系白血病患者用藥期間的TLS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防和降低建議。
　　維奈克拉用藥期間的TLS發(fā)生情況
　　按照SmPC的描述，慢性淋巴細(xì)胞性白血病用藥患者中，所有級(jí)別以及3級(jí)或以上TLS的發(fā)生率均為“常見(jiàn)”（可能影響十分之一的用藥人群）。該數(shù)據(jù)來(lái)自臨床試驗(yàn)。急性髓系白血病用藥患者的TLS發(fā)生率為常見(jiàn)，3級(jí)或以上為“不常見(jiàn)”（可能影響百分之一的用藥人群）。
　　從獲批到2021年10月6日，英國(guó)黃卡（Yellow Card）系統(tǒng)一共收到28份與維奈克拉使用有關(guān)的TLS疑似藥品不良反應(yīng)報(bào)告。在報(bào)告的適應(yīng)癥中，12份為慢性淋巴細(xì)胞性白血病，6份為急性髓系白血病。28份中有7份為死亡報(bào)告。有1份死亡報(bào)告為1名發(fā)生TLS和致死性心跳驟停的慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者，報(bào)告者提及該名患者未采取劑量滴定方案。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。ㄓ?guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.gov.uk/drug-safety-update/venetoclax-venclyxtov-updated-recommendations-on-tumour-lysis-syndrome-tls

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　加拿大更新醋酸亮丙瑞林兒科患者假性腦瘤/特發(fā)性顱內(nèi)高壓的風(fēng)險(xiǎn)
　　加拿大衛(wèi)生部于2021年12月的Health Product InfoWatch中發(fā)布消息，更新醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品專論的警告和注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)（上市后藥品不良反應(yīng)）和患者用藥信息小節(jié)，納入兒科患者中假性腦瘤/特發(fā)性顱內(nèi)高壓風(fēng)險(xiǎn)。
　　針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的關(guān)鍵信息：
　　* 在接受醋酸亮丙瑞林的兒科患者中已有假性腦瘤（PTC）/特發(fā)性顱內(nèi)高壓報(bào)告。
　　* 監(jiān)測(cè)患者的PTC體征和癥狀，包括頭痛、視乳頭水腫、視力模糊、復(fù)視、視力喪失、眼后疼痛或眼球運(yùn)動(dòng)疼痛、耳鳴、頭暈和惡心。
　　* 將患者轉(zhuǎn)診至眼科專科醫(yī)師以確認(rèn)是否存在視乳頭水腫。若確診為PTC，則根據(jù)既定的治療指南對(duì)患者進(jìn)行治療，并永久停用醋酸亮丙瑞林。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。幽么驢ealth Canada網(wǎng)站）
原始鏈接：
https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/december-2021.html